di Maria Cristina Valsecchi
“I neonati che presentano un difetto della beta-ossidazione degli acidi grassi alla nascita sembrano perfettamente sani e possono stare bene per alcuni mesi. Poi, improvvisamente e senza una sintomatologia specifica possono ammalarsi gravemente, fino al decesso. Questa famiglia di malattie rare colpisce un piccolo ogni circa 6-8 mila nati”, dice Alberto Burlina, direttore dell’Unità Operativa Complessa Malattie Metaboliche Ereditarie del’Azienda Ospedaliera di Padova e direttore del Centro Regionale Malattie Metaboliche Ereditarie della Regione Veneto. “Il problema può emergere per la prima volta se il bimbo rimane a lungo a digiuno, per esempio quando comincia a mangiare le prime pappe e a saltare la poppata notturna, oppure in occasione di una gastroenterite, con vomito, inappetenza e conseguente digiuno. L’organismo, nei pazienti con difetto della beta-ossidazione degli acidi grassi, non è in grado di utilizzare i lipidi circolanti, rimanendo a corto di energia con il rischio di ipoglicemia con conseguente coma e rischio di morte. Un quadro spesso confuso con la cosiddetta morte improvvisa del lattante, con la difficoltà di arrivare a una diagnosi corretta, anche post mortem”.
Oggi è possibile diagnosticare un difetto della beta-ossidazione degli acidi grassi fin dalla nascita e avvertire la famiglia del bambino ammalato del pericolo che corre. “Non esiste ancora una cura specifica, ma possiamo prevenire i danni con indicazioni precise ai genitori di non lasciare il piccolo a digiuno per un periodo superiore a un certo numero di ore e come comportarsi in occasione di banali infezioni virali”, spiega lo specialista. “Il rischio è massimo nel corso del primo anno di vita, quando la crescita è più rapida e l’organismo consuma tanta energia. Col passare del tempo di solito la situazione si stabilizza, anche se il difetto non si corregge spontaneamente e la famiglia dovrà fare sempre attenzione ai digiuni prolungati”.
Possiamo salvare la vita a questi bimbi grazie allo screening neonatale esteso, un test che dal 2016 viene offerto per legge (1) a tutti i nuovi nati sul territorio italiano e permette di identificare in pochi giorni i piccoli affetti da circa 40 malattie metaboliche rare ereditarie. I difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi sono solo un esempio delle patologie che appartengono a questa categoria.
Sono tutti errori genetici che comportano la mancata produzione di un enzima che ha un ruolo essenziale nel funzionamento dell’organismo. Ciascuna delle patologie coperte dallo screening neonatale esteso è gravemente invalidante, potenzialmente mortale, se non viene diagnosticata rapidamente alla nascita. Al contrario, se viene riconosciuta tempestivamente e si adottano particolari accorgimenti terapeutici, dieta o farmaci, si garantisce la sopravvivenza e una buona qualità di vita.
Come funziona lo screening neonatale esteso
Tra le 48 e le 72 ore di vita, tutti i bambini che nascono nel nostro Paese vengono sottoposti a un piccolo prelievo di sangue: poche gocce ottenute pungendo un tallone e raccolte su un cartoncino assorbente. Il personale del punto nascita o l’ostetrica che ha prestato assistenza al parto a domicilio invia il campione di sangue a un laboratorio specializzato. Ce ne sono 15, attivi in 13 Regioni. Quelle che ne sono sprovviste hanno stretto accordi con le Regioni vicine che hanno un loro laboratorio e mandano lì i campioni dei bambini nati sul proprio territorio.
I genitori non devono richiedere attivamente il test. Ricevono un’informativa, che illustra il funzionamento dell’esame e i suoi obiettivi, poi il personale sanitario provvede a fare il prelievo. Trasportato rapidamente al laboratorio di riferimento, il campione di sangue essiccato viene analizzato. Si misura la concentrazione di un gran numero di molecole che sono associate alle 49 malattie di cui si indaga la presenza. Valori superiori alle rispettive soglie di normalità indicano un rischio elevato che il bimbo sia affetto dalla malattia corrispondente. “Attenzione, in questa fase si parla ancora di sospetto, non di diagnosi. Sono richiesti sempre ulteriori esami per confermare il sospetto”, spiega Giancarlo la Marca, responsabile del Laboratorio di Screening Neonatale, Biochimica Clinica e Farmacologia dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer di Firenze e presidente della Società Italiana per lo studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e lo Screening Neonatale.
L’esito del test può essere dubbio. “Per esempio se la quantità di sangue prelevata è insufficiente, oppure se risulta alterata la concentrazione di una sola proteina che non ha valore predittivo molto forte”, spiega la Marca. “In tal caso, quando è possibile, il laboratorio ripete l’esame sullo stesso campione, evitando di richiamare la famiglia in ospedale per un secondo prelievo. A volte, però, il secondo prelievo è necessario e la struttura dove è nato il bambino contatta i neo-genitori per ripeterlo”.
Che cosa succede se l’esito del test è negativo, cioè nessun sospetto di malattia metabolica? “Dipende da Regione a Regione”, risponde la Marca. “Alcune comunicano il risultato alla famiglia, altre in caso di negatività non comunicano nulla. Nell’informativa consegnata ai genitori prima del prelievo c’è scritto se l’esito negativo verrà comunicato o no. È meglio controllare, per evitare di allarmarsi o rimanere con la preoccupazione in assenza di notizie”.
E se l’esito del test è positivo, cioè se c’è un sospetto di patologia? “In questo caso la procedura dipende dalla situazione, dal problema che è stato evidenziato”, spiega la Marca. “Tutti i laboratori per lo screening neonatale sono affiancati da centri clinici che hanno le competenze per prendere in carico i bambini positivi. Se l’esito del test fa sospettare una condizione di pericolo immediato per la salute del piccolo, la famiglia viene convocata dal centro clinico e si organizza un tempestivo ricovero. Il bimbo riceve subito le cure del caso e viene sottoposto agli esami necessari, biochimici e genetici, per confermare la diagnosi. Se invece il sospetto riguarda una patologia che non comporta pericolo immediato, in un primo momento la famiglia viene richiamata dal punto nascita per ripetere il test di screening e, in caso di conferma della positività, il piccolo viene sottoposto agli esami diagnostici e preso in carico dal centro clinico”.
Infine, possono verificarsi falsi negativi, cioè situazioni in cui il test da esito negativo e invece il bambino è affetto da una delle malattie oggetto di indagine. “Sono casi estremamente rari e ovviamente drammatici per le loro conseguenze”, spiega la Marca. “A volte sono dovuti a errori umani, scambi di campioni o di referti, a volte a inadeguatezza della tecnica usata per fare l’analisi. In quest’ultimo caso, studiare quello che è successo, quello che è andato storto, aiuta a correggere il tiro e ad evitare che l’evento possa ripetersi in futuro”.
Le malattie considerate
Già dal 1992, per legge (2) le Regioni sono tenute a sottoporre tutti i nuovi nati a test di screening per la ricerca di tre malattie genetiche, la cui gravità può essere mitigata con un intervento tempestivo: la fibrosi cistica, la fenilchetonuria e l’ipotiroidismo congenito. “A partire dal 2004 in alcune zone d’Italia sono partiti dei progetti pilota per estendere il numero di malattie bersaglio dello screening”, spiega Manuela Vaccarotto, presidente dell’Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie. “Dapprima l’offerta era a macchia di leopardo. Poi, con la legge del 2016 (1), è stato introdotto l’obbligo per tutte le Regioni di adottare l’attuale screening esteso a 49 malattie metaboliche ereditarie”.
Sono solo alcune delle centinaia di malattie metaboliche ereditarie conosciute. “Le abbiamo scelte in base a criteri rigorosi: solo quelle per cui disponiamo di test di screening affidabili e solo quelle per cui un intervento tempestivo è vantaggioso per salvare la vita e preservare la salute del bambino”, spiega Alberto Burlina. “Parliamo di intervento e non di terapia, perché non abbiamo ancora farmaci efficaci per trattare queste malattie. Ma li avremo presto. Nel settore delle malattie genetiche sono stati fatti ultimamente passi da gigante e nei prossimi anni avremo nuove armi rivoluzionarie. A maggior ragione, quindi, è importante prendere in carico i bimbi che nascono oggi con una di queste patologie, per preservare la loro vita e la loro salute in attesa di poterli veramente curare”.
Oltre alla possibilità di intervento tempestivo, la diagnosi alla nascita offre ulteriori benefici a questi piccoli alle loro famiglie. “Risparmia loro un lungo percorso diagnostico fatto di visite, viaggi da un ospedale all’altro, esami invasivi, costi economici e umani che pesano sui pazienti affetti da malattie rare non riconosciute”, dice Burlina. “Inoltre, la coppia che sa di avere un figlio con una determinata patologia ereditaria, può cautelarsi dal rischio di metterne al mondo un secondo con la stessa malattia”. I difetti genetici all’origine di queste patologie sono recessivi. Vuol dire che per essere ammalati bisogna avere nel DNA entrambe le copie del gene difettoso. Chi ha una sola copia difettosa è portatore sano. Due partner portatori sani, che hanno ciascuno una copia difettosa e una normale, hanno il 25% di probabilità di dare alla luce un figlio malato, quando ciascuno fornisce al nascituro la copia difettosa, il 50% di dare alla luce un figlio portatore sano, quando uno dei due fornisce al nascituro la copia difettosa e l’altro quella sana, e il 25% di dare alla luce un figlio sano non portatore, quando entrambi i genitori forniscono al nascituro la copia sana del gene. Se una coppia ha un figlio ammalato, vuol dire che ciascuno dei due genitore è portatore sano. Possedere questa informazione permette loro di scegliere consapevolmente se avere altri figli affrontando il rischio, se tentare una gravidanza, fare un esame diagnostico prenatale mirato e decidere se portarla a termine in base al risultato.
“Le malattie che attualmente sono oggetto di screening neonatale possono essere diagnosticate in epoca prenatale con un esame del DNA fetale”, spiega la Marca, “ma ha senso farlo solo se la coppia sa di essere portatrice di uno specifico difetto e può cercare quello in modo mirato. Fare test a tappeto sarebbe impensabile: sono troppe le varianti genetiche di cui non conosciamo le significato clinico. E poi si tratta di malattie rare. Ogni anno complessivamente tra le 49 coperte dallo screening, ne diagnostichiamo circa 350 nuovi casi in tutta Italia”.
Alla coppia che sa di essere portatrice di una malattia ereditaria è consentito anche far ricorso alla fecondazione assistita, sottoporre gli embrioni prodotti a diagnosi pre-impianto e impiantare solo quelli sani (3).
La lista si allunga
“La ricerca fa continui progressi: nuovi test vengono messi a punto per diagnosticare un numero sempre maggiore di malattie, nuove terapie sono in arrivo. Guai se l’elenco delle patologie coperte dallo screening neonatale esteso non venisse mai aggiornato e ampliato”, dice Manuela Vaccarotto.
Alla fine dello scorso novembre si è riunito per la prima volta il Gruppo di Lavoro Screening Neonatale Esteso del Ministero della Salute. Tra i compiti degli esperti del gruppo c’è anche l’ampliamento della lista delle malattie da cercare. “Per abbreviare i tempi di lavoro, nei mesi passati abbiamo riunito i massimi esperti italiani del settore, in parte gli stessi membri del gruppo del Ministero, che hanno vagliato diverse patologie candidate per l’inserimento nella lista, scegliendone alla fine 7”, dice Ilaria Ciancaleoni Bartoli, presidente dell’Osservatorio Malattie Rare. “Abbiamo consegnato al Ministero il frutto del loro lavoro, raccolto nel quaderno “SNE, prospettive di estensione del panel” (4). Le 7 individuate sono malattie neuromuscolari genetiche, immunodeficienze congenite severe e malattie da accumulo lisosomiale. Già da qualche anno sono oggetto di screening neonatale nell’ambito di progetti pilota in alcune Regioni. Offrirle a tutta la popolazione dei nuovi nati in Italia implica però alcuni costi aggiuntivi, sia per adeguare alcuni laboratori perché la diagnosi di alcune malattie da inserire richiede tecnologie diverse da quelle usate per lo screening delle malattie metaboliche, sia per l’impegno ulteriore del personale.
Per questa ragione a dicembre era stato introdotto un emendamento nella legge di bilancio che prevedeva di aumentare i fondi destinati allo screening neonatale di 5 milioni di euro l’anno dal 2021 al 2023. Purtroppo, poco prima dell’approvazione della legge di bilancio l’emendamento è stato stralciato. Speriamo di riuscire a recuperare il finanziamento quanto prima”.
I problemi ancora aperti
La legge de 2016 prevede che tutti i nuovi nati in Italia vengano sottoposti a screening neonatale esteso, ma nei fatti è quel che succede veramente? Non ancora. Secondo l’ultimo rapporto sull’argomento pubblicato dall’Istituto Superiore di Sanità (5) e prodotto dalla Commissione istituita presso questa sede per monitorare lo screening neonatale in Italia, ad oggi questa opportunità viene offerta a più del 96% dei nuovi nati. Mancano ancora all’appello i bimbi che vengono alla luce in Calabria. “La Regione ha dovuto superare grandi ostacoli per adeguarsi alla legge del 2016 e finalmente è vicina alla meta”, dice Manuela Vaccarotto. “Ha stretto un accordo con la Campania per usufruire del suo laboratorio di riferimento per l’esame dei campioni di sangue e tra la fine di febbraio e i primi di marzo prossimo la raccolta partirà. Fino ad allora, i neonati della Regione vengono sottoposti allo screening solo per le tre malattie previste dalla legge del 1992. I genitori interessati ad avere lo screening esteso per i loro bambini prima che il programma regionale venga attivato, possono contattare la nostra associazione (6). Li aiuteremo a fare il test privatamente e gratuitamente in accordo con il Policlinico Umberto I di Roma, come abbiamo fatto per tante famiglie quando l’offerta dello screening era attiva solo in alcune zone”.
Un’altra carenza evidenziata dal rapporto dell’Istituto Superiore di Sanità riguarda i bambini che nascono a casa, che in alcuni casi rimangono tagliati fuori dal test. “Si tratta probabilmente di parti non programmati, di piccoli che nascono a casa senza l’assistenza di personale sanitario”, osserva Marta Campiotti, presidente onoraria dell’Associazione Culturale Ostetriche Parto a Domicilio e Casa Maternità. “Nei parti programmati e assistiti a domicilio, è compito dell’ostetrica informare i genitori sullo screening, effettuare il prelievo tra le 48 e le 72 ore dalla nascita, in occasione di una delle visite alla neomamma e al bambino previste dopo il parto, e inviare il cartoncino con il campione di sangue al centro di riferimento”.
Lo screening è offerto non solo ai bimbi cittadini italiani e ai figli di cittadini stranieri residenti nel nostro Paese, ma a tutti i piccoli che nascono sul nostro territorio, anche i figli di cittadini stranieri che non hanno documenti regolari. “Se però alla nascita i genitori per qualche ragione non comunicano al personale dell’ospedale il loro effettivo indirizzo, o un contatto dove rintracciarli, c’è il rischio di non riuscire a contattarli nell’eventualità che il bambino debba ripetere il test o che risulti positivo”, avverte la Marca.
Qualche difficoltà c’è anche sul fronte della presa in carico dei bambini positivi. “La situazione dovrebbe essere omogenea in tutto il Paese e ancora non lo è”, spiega la Marca. “A volte dipende dal territorio: un conto è nascere in una grande città, magari a pochi chilometri da un centro clinico specializzato, un conto è nascere in un paesino di montagna e doversi spostare, anche in condizioni di emergenza, per ricevere l’assistenza necessaria. A volte dipende dall’organizzazione delle strutture: ce ne sono alcune più efficienti di altre e le famiglie si spostano per sentirsi più tutelate. Quel che conta è che oggi tutti i centri per la diagnosi e la cura delle malattie metaboliche rare sono in comunicazione tra loro, scambiano informazioni ed esperienza e domani riusciremo a fare meglio di oggi”.
Un problema che al momento è difficile risolvere è quello della formazione e dell’esperienza del personale medico. “Trattandosi di malattie rare, l’unico modo per consentire al personale medico di acquisire esperienza nella cura di questi pazienti è farli convergere nei Centri altamente Specializzati, sia dal punto di vista clinico che diagnostico. Ne bastano pochi, ma attivi 365 giorni all’anno”, spiega Alberto Burlina. “Oggi le famiglie sono inevitabilmente costrette a viaggiare per fare visite di controllo periodiche, per ricoveri e trattamenti, anche se la telemedicina ha fatto progressi e può essere un valido aiuto. È auspicabile nel prossimo futuro la creazione di una rete che coinvolga Centri Specializzati e medicina del territorio, come avviene per altre patologie croniche”.
La pandemia ha complicato la vita delle famiglie che devono programmare spostamenti per le cure dei bambini. “Qualche cosa però si è mosso a loro vantaggio: il 30 marzo scorso, in pieno lockdown, l’AIFA ha autorizzato (7) la somministrazione a domicilio della terapia enzimatica sostitutiva ai pazienti affetti da malattie metaboliche che ne hanno bisogno”, dice Manuela Vaccarotto. “Cioè l’infusione, che normalmente si fa in ospedale, dell’enzima necessario al metabolismo che l’organismo di questi pazienti non è in grado di produrre correttamente. Alcune Regioni si sono già adeguate e speriamo che presto lo facciano tutte”.
Bibliografia
1. “Disposizioni in materia di accertamenti diagnostici neonatali obbligatori per la prevenzione e la cura delle malattie metaboliche ereditarie”, Legge n. 167/2016
2. “Legge-quadro per l’assistenza, l’integrazione sociale e i diritti delle persone handicappate”, Legge n. 104/1992
3. Sentenza della Corte Costituzionale n.96 del 2015
4. Osservatorio Malattie Rare, “SNE – Prospettive di estensione del panel”, 30 novembre 2020
5. Istituto Superiore di Sanità, “Rapporto Istisan 20/18 – Programmi di screening neonatale esteso nelle Regioni e Province Autonome in Italia”, 2020
7. AIFA, “Raccomandazioni a carattere eccezionale per la somministrazione domiciliare dei farmaci per terapia enzimatica sostitutiva – ERT”, Determinazione 341/2020
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